Sulforafan neaktivuje gén NRF2 priamo. NRF2 je názov génu aj proteínu, ktorý funguje ako transkripčný faktor. Sulforafan najmä mení regulačný proteín KEAP1, čím umožní, aby sa už vytvorený NRF2 nahromadil v bunke, presunul do jadra a zapol ochranné gény s prvkami ARE.
Čo sa deje za normálnych okolností
V bežných podmienkach:
- NRF2 sa vytvorí v cytoplazme.
- Naviaže sa na KEAP1.
- KEAP1 ho privedie ku komplexu s enzýmom Cul3.
- NRF2 sa označí ubikvitínom.
- Proteazóm ho rozloží.
Týmto spôsobom bunka udržiava NRF2 na nízkej hladine, kým nepotrebuje zvýšiť obrannú odpoveď. KEAP1 funguje ako citlivý redoxný senzor, pretože obsahuje viacero reaktívnych cysteínových zvyškov. Regulácia systému KEAP1/NRF2
Čo urobí sulforafan
Sulforafan je elektrofilná molekula z izotiokyanátov, ktorá vzniká z glukorafanínu v krížokvetých rastlinách, najmä v brokolicových klíčkoch.
Po vstupe do bunky:
- sulforafan reaguje so sulfhydrylovými skupinami cysteínov v KEAP1;
- obzvlášť významná je modifikácia cysteínu Cys151, hoci môžu byť zasiahnuté aj ďalšie cysteíny;
- KEAP1 zmení svoju konformáciu a regulačnú funkciu;
- NRF2 sa prestane účinne ubikvitinovať a rozkladať;
- jeho hladina v bunke stúpne;
- NRF2 sa presunie do bunkového jadra.
Sulforafan teda väčšinou nezvyšuje okamžite tvorbu NRF2 génu, ale stabilizuje NRF2 proteín tým, že naruší jeho degradáciu. Sulforafan, KEAP1 a cysteín C151
Čo NRF2 zapne v jadre
V jadre sa NRF2 spojí s malými Maf proteínmi a naviaže sa na antioxidant response elements, teda ARE, v regulačných oblastiach cieľových génov.
Následne môže zvýšiť expresiu génov súvisiacich s:
- tvorbou a obnovou glutatiónu;
- enzýmami antioxidačnej obrany;
- detoxikáciou elektrofilných látok;
- metabolizmom xenobiotík;
- ochranou buniek pred oxidačným stresom;
- reguláciou zápalových reakcií.
Medzi často sledované cieľové gény patria napríklad NQO1, HO-1, GST a enzýmy zapojené do syntézy glutatiónu. Potraviny bohaté na sulforafan a dráha NRF2
Zjednodušené prirovnanie
Predstav si:
- NRF2 ako hasiča;
- KEAP1 ako strážnika, ktorý hasiča drží mimo zásahu a posiela ho na rozobratie;
- sulforafan ako signál, ktorý strážnikovi zmení fungovanie;
- jadro bunky ako veliteľské centrum;
- ARE gény ako súbor pokynov na výrobu ochranných nástrojov.
Sulforafan teda nevytvára nového hasiča od začiatku. Skôr zabráni tomu, aby bol existujúci hasič príliš rýchlo odstránený, a umožní mu aktivovať ochranný program bunky.
Dôležité nuansy
Nie je to jednoduché „zapnutie antioxidantu“
NRF2 reguluje rozsiahly bunkový program, nielen niekoľko antioxidantov. Účinky závisia od dávky, typu bunky, metabolizmu, zdravotného stavu a dĺžky expozície.
Cys151 nie je jediný možný senzor
Cys151 je považovaný za významné miesto účinku sulforafanu, ale výskum identifikoval aj ďalšie cysteíny a mechanizmus môže závisieť od bunkového kontextu. Mapovanie cysteínov KEAP1 modifikovaných sulforafanom
Laboratórna aktivácia nie je automaticky liečba
To, že sulforafan aktivuje NRF2 v bunkách alebo zvieracích modeloch, neznamená, že brokolica alebo doplnok vylieči konkrétne ochorenie. Klinické účinky u ľudí závisia od biologickej dostupnosti, dávky a diagnózy. Doplnky so sulforafanom môžu mať odlišné zloženie a nie sú rovnocenné bežnej zelenine.
NRF2 má aj dvojsečný charakter
Ochranná aktivácia NRF2 môže pomôcť zdravým bunkám zvládať oxidačný stres. Pri niektorých nádoroch však nadmerná alebo trvalo aktivovaná dráha NRF2 môže podporovať prežitie nádorových buniek odolných voči stresu a liečbe. Preto nemožno tvrdiť, že „čím viac NRF2, tým lepšie“. NRF2 ako cieľ chemoprevencie
Stručne: Sulforafan reaguje s cysteínmi v KEAP1, najmä s Cys151, naruší degradáciu NRF2, umožní jeho presun do jadra a aktiváciu ARE génov, ktoré podporujú bunkovú antioxidačnú a detoxikačnú obranu.
